ГПП-1 — это гормон, который ваш организм вырабатывает естественным образом после еды. Его полное название — глюкагоноподобный пептид-1. Вам не нужно его запоминать. Важно то, что он делает: помогает контролировать уровень сахара в крови, замедляет пищеварение и сигнализирует вашему мозгу, что вы сыты.
Если вы видели в новостях названия лекарств, таких как Ozempic, Wegovy, Mounjaro или Trulicity, знайте, что все эти препараты основаны на этом гормоне. Они называются агонистами рецепторов ГПП-1, и они стали одними из наиболее часто назначаемых лекарств в мире для лечения сахарного диабета 2 типа и контроля веса.
Что означает ГПП?
ГПП означает глюкагоноподобный пептид. Цифра «1» просто означает, что это был первый из двух схожих пептидов, обнаруженных в одном гене. Существует также ГПП-2, но он действует на слизистую оболочку кишечника, а не на уровень сахара в крови.
Название происходит от того факта, что ГПП-1 кодируется внутри того же гена, что и глюкагон, гормон, повышающий уровень сахара в крови. Ученые обнаружили это в начале 1980-х годов, когда секвенировали проглюкагоновый ген и поняли, что он на самом деле производит три отдельных гормона, а не один. ГПП-1 был одним из таких неожиданных открытий. К 1987 году три независимые исследовательские группы подтвердили, что специфический фрагмент, называемый ГПП-1(7-37), может напрямую стимулировать высвобождение инсулина из поджелудочной железы.
Итак, простыми словами: глюкагон повышает уровень сахара в крови, а ГПП-1 помогает его снизить. Они происходят из одного гена, но выполняют противоположные функции.
Откуда в вашем организме берется ГПП-1?
Большая часть его вырабатывается в кишечнике. В частности, L-клетки слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника высвобождают ГПП-1 в течение нескольких минут после еды. Сама пища стимулирует высвобождение, особенно углеводы и жиры.
Но L-клетки — не единственный источник. Ваша поджелудочная железа также производит небольшое количество ГПП-1 из альфа-клеток. И нейроны в ядре одиночного пути, области ствола мозга, также вырабатывают ГПП-1. Это производство в мозге частично объясняет, почему ГПП-1 так сильно влияет на аппетит и чувство сытости. Это не просто кишечный гормон. Это гормон «кишечник-мозг».
Как ГПП-1 работает в вашем организме?
После высвобождения ГПП-1 делает несколько вещей одновременно. Думайте о нем как о координаторе, который управляет реакцией вашего организма на пищу в различных системах.
Во-первых, он попадает в поджелудочную железу и дает указание бета-клеткам высвобождать инсулин. Инсулин — это гормон, который перемещает сахар из крови в клетки, где он используется для получения энергии. Но ГПП-1 стимулирует выработку инсулина только тогда, когда уровень сахара в крови действительно повышен. Это называется глюкозозависимой секрецией инсулина, и это одна из причин, по которой препараты ГПП-1 несут более низкий риск гипогликемии по сравнению с некоторыми старыми противодиабетическими препаратами.
Во-вторых, ГПП-1 указывает альфа-клеткам поджелудочной железы прекратить выработку глюкагона. Глюкагон обычно повышает уровень сахара в крови, сообщая печени о необходимости высвободить запасенную глюкозу. Когда ГПП-1 подавляет глюкагон, в кровоток поступает меньше сахара.
В-третьих, ГПП-1 замедляет опорожнение желудка. Пища покидает желудок медленнее, что означает, что сахар поступает в кровь более постепенно после еды. Это также означает, что вы чувствуете сытость дольше.
В-четвертых, ГПП-1 действует на гипоталамус — часть мозга, которая регулирует голод и сытость. Он снижает аппетит непосредственно на неврологическом уровне. Это не просто «чувство сытости из-за медленного опорожнения желудка». Это ваш мозг, который реально получает сигнал, говорящий, что вы съели достаточно.
И есть пятое действие, которое привлекает меньше внимания, но имеет большое значение для долгосрочного здоровья. ГПП-1, по-видимому, защищает бета-клетки поджелудочной железы от гибели и даже может стимулировать их рост. При сахарном диабете 2 типа бета-клетки постепенно изнашиваются и теряют способность вырабатывать инсулин. ГПП-1 может замедлить это снижение.
Почему естественного ГПП-1 недостаточно сам по себе?
Потому что ваш организм почти мгновенно его разрушает. Фермент под названием дипептидилпептидаза-4, или ДПП-4, расщепляет ГПП-1 на неактивные фрагменты примерно за две минуты после его высвобождения. Это не опечатка. Две минуты.
Для здорового человека этого кратковременного всплеска достаточно, чтобы справиться с обычной едой. Но для человека с сахарным диабетом 2 типа инкретиновый эффект (увеличение выработки инсулина, которое происходит после еды благодаря кишечным гормонам) ослаблен или отсутствует. Его организм либо вырабатывает меньше ГПП-1, либо реагирует на него менее эффективно, либо и то, и другое. Две минуты ослабленного сигнала — это просто недостаточно.
Вот почему существуют препараты ГПП-1. Они разработаны так, чтобы противостоять ДПП-4, поэтому сигнал гормона длится часами или днями, а не исчезает за секунды.
Чем препараты ГПП-1 отличаются от естественного гормона?
Препараты ГПП-1 — это синтетические пептиды, предназначенные для активации того же рецептора, что и естественный ГПП-1. Но их молекулярная структура модифицирована таким образом, чтобы ДПП-4 не мог их легко разрушить.
Результатом является гораздо более длительная и мощная версия того, что ваш организм уже пытался сделать. Больше инсулина при высоком уровне сахара в крови. Меньше глюкагона. Более медленное пищеварение. Снижение аппетита. И все это поддерживается в клинически значимый период, а не исчезает за две минуты.
Различные препараты достигают этого разными способами. Некоторые связываются с альбумином (белком в крови), чтобы дольше циркулировать. Некоторые используют жирные кислоты, которые замедляют всасывание из места инъекции. Специфическая инженерия варьируется, но принцип тот же: продлить срок действия ГПП-1, чтобы он мог выполнять свою работу.
Помимо уровня сахара в крови и аппетита, препараты ГПП-1 показали преимущества, которые исследователи изначально не ожидали. Они могут улучшить сердечный выброс, кровоток в коронарных артериях и функцию левого желудочка. Они снижают артериальное давление и уровень холестерина. И они снижают риск основных сердечно-сосудистых событий, таких как сердечные приступы и инсульты. Эти эффекты возникают потому, что рецепторы ГПП-1 присутствуют на клетках по всему телу, а не только в поджелудочной железе и кишечнике.
Какие препараты являются агонистами рецепторов ГПП-1?
Несколько одобренных FDA препаратов относятся к этому классу. Они различаются по способу применения, частоте и показаниям к применению, но все они работают путем активации рецептора ГПП-1.
Является ли Ozempic препаратом ГПП-1? Да. Ozempic содержит семаглутид и одобрен для лечения сахарного диабета 2 типа. Он вводится в виде еженедельных инъекций. Тот же активный ингредиент в более высокой дозе продается под названием Wegovy, который одобрен для хронического контроля веса.
Является ли Mounjaro препаратом ГПП-1? Mounjaro содержит тирзепатид, который технически является двойным агонистом. Он активирует рецепторы ГПП-1 и рецепторы GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Таким образом, это препарат ГПП-1, но он делает больше, чем просто активацию ГПП-1. Он одобрен FDA для лечения сахарного диабета 2 типа. Тот же препарат в более высокой дозе продается под названием Zepbound для контроля веса.
Является ли Wegovy препаратом ГПП-1? Да. Wegovy — это семаглутид в более высокой дозе, чем Ozempic, специально одобренный для снижения веса у взрослых с ИМТ 30 или выше, или 27 с состоянием, связанным с весом.
Является ли тирзепатид препаратом ГПП-1? Частично. Тирзепатид активирует рецепторы ГПП-1, но он также активирует рецепторы GIP. Исследователи называют его двойным инкретиновым агонистом. В обзоре 2024 года отмечается, что двойные агонисты, нацеленные как на ГПП-1, так и на GIP, превзошли препараты с одним рецептором ГПП-1 в клинических испытаниях как по снижению уровня сахара в крови, так и по потере веса.
Является ли Trulicity препаратом ГПП-1? Да. Trulicity содержит дулаглутид, еженедельно вводимый инъекционный агонист рецептора ГПП-1, одобренный для лечения сахарного диабета 2 типа. Он также продемонстрировал сердечно-сосудистые преимущества в клинических испытаниях.
Является ли метформин препаратом ГПП-1? Нет. Метформин — это совершенно другой класс препаратов. Он работает, уменьшая выработку глюкозы в печени и улучшая чувствительность к инсулину в мышечной ткани. Он не активирует рецептор ГПП-1. Метформин по-прежнему является препаратом первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа по мнению Американской диабетической ассоциации, и препараты ГПП-1 обычно добавляются, когда одного метформина недостаточно.
Существуют также более старые препараты ГПП-1. Экзенатид (Byetta и Bydureon) был первым в своем классе, одобренным в 2005 году. Лираглутид (Victoza для диабета, Saxenda для снижения веса) — это препарат для ежедневного введения инъекций. А пероральный семаглутид (Rybelsus) — первый препарат ГПП-1, доступный в виде ежедневной таблетки.
Какие преимущества дают препараты ГПП-1 помимо контроля уровня сахара в крови?
Именно здесь исследования в последние годы стали действительно интересными. Поскольку рецепторы ГПП-1 распределены по многим системам органов, эти препараты демонстрируют эффекты, выходящие далеко за рамки их первоначального показания к применению при диабете.
Для сердца агонисты рецепторов ГПП-1 снизили риск основных сердечно-сосудистых событий, включая сердечные приступы и инсульты. Три препарата этого класса, лираглутид, инъекционный семаглутид и дулаглутид, имеют данные о специфических сердечно-сосудистых преимуществах. ADA теперь рекомендует препараты ГПП-1 людям с диабетом, у которых также есть атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание.
Для мозга рецепторы ГПП-1 активны в областях, связанных с памятью, обучением и нейропротекцией. Исследователи обнаружили, что препараты ГПП-1 могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и могут помочь замедлить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Исследования на животных показывают снижение воспаления в мозге и улучшение когнитивных функций. Клинические испытания еще продолжаются.
Для почек имеются растущие данные о том, что препараты ГПП-1 могут помочь замедлить прогрессирование хронической болезни почек, распространенного осложнения диабета.
Для печени семаглутид показал снижение жира в печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.
Для суставов и воспалений ранние исследования предполагают потенциальные преимущества при остеоартрите и ревматоидном артрите благодаря противовоспалительным путям, связанным с активацией рецепторов ГПП-1.
Ни одно из этих применений в настоящее время не одобрено FDA. Но они помогают объяснить, почему препараты ГПП-1 вызывают такой большой исследовательский интерес во многих медицинских специальностях прямо сейчас.
В чем разница между препаратами ГПП-1 и самим ГПП-1?
Разница заключается в продолжительности действия и интенсивности. Естественный ГПП-1 действует около двух минут и работает при низких концентрациях. Препараты ГПП-1 действуют часами или днями и работают при фармакологических концентрациях. Они активируют один и тот же рецептор, но версия препарата держится дольше и действует сильнее.
Это немного похоже на разницу между быстрым нажатием на тормоза и плавным, продолжительным торможением. Оба замедляют машину, но одно дает вам гораздо больше контроля на более длинной дистанции.
Структурная основа также различается в зависимости от препарата. Некоторые препараты ГПП-1 построены на основе человеческой молекулы ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид, семаглутид). Другие построены на основе экзендина-4, пептида, обнаруженного в слюне ядозуба, который естественным образом устойчив к ДПП-4 (экзенатид). А тирзепатид — это собственный гибрид, активирующий два рецептора одновременно.
Заключение
Если вы рассматриваете возможность применения препарата ГПП-1, лучшим началом будет разговор с вашим врачом. Он сможет проанализировать ваши показатели HbA1c, историю веса, сердечно-сосудистые риски и любые другие состояния, чтобы помочь вам решить, какой препарат, какая доза и какой график приема подходят вам.
Эти препараты мощны. Но они не являются самостоятельными решениями. Они лучше всего работают в сочетании с изменениями в питании, регулярными физическими упражнениями и постоянным наблюдением со стороны вашей команды по уходу.
